2019, Vol. 27
2. 合肥工业大学农产品生物化工教育部工程研究中心, 合肥 230009;
3. 中国药科大学工学院, 南京 211198
2. Engineering Research Center of Bioprocess Ministry of Education, Hefei University of Technology, Hefei 230009, China;
3. School of Engineering, China Pharmaceutical University, Nanjing 211198, China
内生真菌是一类在某一阶段或完全生存于健康植物组织内，而不引起植物组织明显病变的微生物[1]。近年来，内生真菌的次生代谢产物研究备受关注，其结构、生物活性的多样性，尤其是在农业和医药业中具有重要的潜力。目前从内生真菌中发现的次生代谢产物种类涵盖了萜类、醌类、生物碱、异香豆素类、苯并呋喃类、甾体和多肽化合物、酚类等，而利用植物内生真菌生产抗癌药物、杀虫剂、抑菌剂、植物激素、抗病毒剂、抗氧化剂、免疫抑制剂等均有研究报道[2-4]。
本文对铁皮石斛中的内生真菌Phyllosticta aristolochiicola的发酵液乙酸乙酯萃取部位进行了系统的化学成分研究，利用现代色谱和波谱技术分离鉴定了15个化合物(图 1)。
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图 1 化合物1~15的结构 Fig. 1 Structures of compounds 1-15 |
铁皮石斛(Dendrobium officinale)植株于2016年7月采自安徽霍山，菌株分离自新鲜铁皮石斛叶中，经基因测序比对鉴定为Phyllosticta aristolochiicola (GenBank登录号: JX486129.1)，菌种保存于芜湖职业技术学院生物工程学院。
HL-60、A-549、SMMC-7721、MCF-7和SW480肿瘤细胞株来自中国药科大学工学院。
1.2 仪器质谱由Agilent UPLC/Q-TOF质谱仪测定；核磁共振由Bruker AM-400、DRX 500和AVANCE Ⅲ- 600核磁仪测定；制备型MPLC仪器为Büchi公司生产(RP-18, 15 mm×230 mm & 26 mm×460 mm); 半制备型HPLC为Waters 1525，色谱柱为Waters Xbridge (4.6 mm×150 mm, 5 μm)，Waters Sunfire (19 mm× 250 mm, 5 μm)；多功能酶标仪(MULTISKAN FC); 正相柱层析硅胶(200~300目)由青岛海洋化工厂生产; 反相柱层析硅胶为日本富士化工有限公司的RP-18 (45~70 μm)；Sephadex LH-20为瑞士Amershan Bio- sciences公司生产；所用试剂均为分析纯或色谱纯。
1.3 提取分离将纯化的内生真菌Phyllosticta aristolochiicola菌株接种到经高压灭菌的PDA平板培养基上, 于28℃培养箱活化培养7 d。用灭菌后的6 mm打孔器取菌饼, 置于装有400 mL PDB培养基的1 L锥形瓶中, 共120瓶，放入振荡培养箱中，于28℃下135 r min–1振荡培养15 d，总发酵体积48 L。
将发酵液(48 L)用乙酸乙酯萃取3次，合并萃取液减压浓缩得到固体浸膏28.5 g。总浸膏经反相中压色谱柱，甲醇-水[5:95~100:0, V/V(下同)]梯度洗脱，得A~F共6个组分。组分A经正相硅胶柱色谱, 二氯甲烷-甲醇(12:1~2:1)梯度洗脱, 再经高效液相色谱(甲醇-水35:75~60:40, 40 min)制备得到化合物14 (7.8 mg, 17 min)、13 (2.3 mg, 23 min)和15 (6.2 mg, 32 min)。组分B经正相硅胶柱色谱石油醚-丙酮(5:1~1:1)梯度洗脱，得到B1~B3共3个亚组分；B3反复经Sephadex LH-20柱丙酮洗脱纯化得化合物12 (8.1 mg)；B2经高效液相色谱(甲醇-水42:58~75:25, 35 min)制备得到化合物6(5.2 mg, 21 min)和5 (6.5 mg, 24 min)。组分C经反相硅胶柱(40%, 60%, 80%, 100%甲醇)梯度洗脱，得到C1~C3共3个亚组分；C1经正相硅胶色谱石油醚-丙酮(10:1~2:1)梯度洗脱，再经Sephadex LH-20柱(氯仿-甲醇1:1)纯化后，析出结晶，得到化合物11 (10.8 mg)；C2经Sephadex LH-20柱(氯仿-甲醇1:1)层析后，经高效液相色谱(甲醇-水45:55~75:25, 42 min)制备得化合物9(4.8 mg, 20 min)、10 (5.7 mg, 23 min)和4 (4.1 mg, 31 min); C3经高效液相色谱(甲醇-水43:57~72:28, 36 min)制备得化合物2 (3.2 mg, 28 min)。组分D经正相硅胶色谱石油醚-丙酮(10:1~2:1)梯度洗脱，再经高效液相色谱(甲醇-水48:52~75:25, 45 min)制备得化合物1 (2.4 mg, 19 min)和3 (1.8 mg, 25 min); 组分E经正相硅胶色谱石油醚-丙酮(15:1~3:1)梯度洗脱, 再经高效液相色谱(甲醇-水56:44~68:32, 40 min)制备得化合物8 (2.1 mg, 26 min)和7 (1.5 mg, 32 min)。
1.4 结构鉴定化合物1 白色粉末；ESI-MS m/z: 122 [M + Na]+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 3.37 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-5), 2.80 (3H, s, N-CH3), 2.34 (2H, t, J = 7.8 Hz, H-3), 2.01 (2H, m, H-4); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 175.8 (C-2), 31.2 (C-3), 17.8 (C-4), 49.6 (C-5), 29.7 (CH3)。以上数据与文献[5]报道一致，确定该化合物为N-methyl-2-pyrolidinone。
化合物2 白色粉末；ESI-MS m/z: 177 [M + Na]+。1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 4.22 (1H, t, J = 8.8 Hz, H-6), 4.08 (1H, d, J = 16.8 Hz, H-9a), 3.75 (1H, d, J = 16.8 Hz, H-9b), 3.60 (2H, m, H-3), 2.37 (1H, m, H-5a), 2.06 (1H, m, H-5b), 1.94 (2H, m, H-4); 13C NMR (CD3OD, 150MHz): δ 166.4 (C-1), 46.8 (C-3), 23.4 (C-4), 29.5 (C-5), 59.8 (C-6), 171.9 (C-7), 47.5 (C-9)。以上数据与文献[6]报道一致，确定该化合物为环-甘氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物3 白色针状结晶；ESI-MS m/z: 169 [M + H]+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 4.18 (2H, m, H-6, 9), 3.62 (2H, m, H-3), 2.38 (1H, m, H-4a), 2.10 (3H, m, H-4b, 5), 1.50 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-11); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 166.8 (C-1), 45.9 (C-3), 23.0 (C-4), 28.9 (C-5), 59.5 (C-6), 170.5 (C-7), 51.5 (C-9), 16.0 (C-11)。以上数据与文献[7]报道一致, 确定该化合物为环-(D)-丙氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物4 白色粉末；ESI-MS m/z: 219 [M + Na]+。1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.12 (1H, t, J = 7.5 Hz, H-6), 3.89 (1H, s, H-9), 3.63 (1H, m, H- 3a), 3.52 (1H, m, H-3b), 2.58 (1H, m, H-4a), 2.39 (1H, m, H-4b), 1.90 (1H, m, H-10), 1.12 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-12), 0.94 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-11); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): δ 168.5 (C-1), 30.2 (C-3), 24.1 (C-4), 46.8 (C-5), 60.9 (C-6), 172.1 (C-7), 61.7 (C-9), 29.9 (C-10), 19.7 (C-11), 16.5 (C-12)。以上数据与文献[8]报道一致，确定该化合物为环(L)-缬氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物5 白色粉末；ESI-MS m/z: 233 [M + Na]+。1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz):δ 4.11 (1H, dd, J = 8.2, 8.2 Hz, H-6), 3.97 (1H, dd, J = 3.1, 9.4 Hz, H-9), 3.50 (2H, m, H-3), 2.20 (2H, m, H-5), 1.98 (2H, m, H-4), 1.83 (1H, m, H-11), 1.57 (1H, m, H-10), 0.96 (6H, d, J = 6.5 Hz, H-12, 13); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): δ 171.0 (C-1), 46.0 (C-3), 23.1 (C-4), 28.9 (C-5), 59.4 (C-6), 167.1 (C-7), 53.6 (C-9), 38.8 (C-10), 24.3 (C-11), 23.6 (C-12), 21.7 (C-13)。以上数据与文献[9]报道一致，确定该化合物为环(L)-亮氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物6 白色粉末；ESI-MS m/z: 249 [M + Na]+。1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): δ 4.48 (1H, m, H-8), 4.00 (1H, dd, J = 5.8, 9.1 Hz, H-6), 3.86 (2H, m, H-3, 9a), 3.54 (1H, dd, J = 4.6 Hz, 12.5 Hz, H-9b), 2.43 (2H, m, H-7), 1.78 (1H, m, H-11), 1.62 (2H, t, J = 6.9 Hz, H-10), 1.04 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-12), 0.96 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-13); 13C NMR (CD3COCD3, 125 MHz): δ 166.9 (C-1), 54.5 (C-3), 68.0 (C-4), 38.3 (C-5), 56.7 (C-6), 170.1 (C-7), 56.6 (C-9), 42.3 (C-10), 24.5 (C-11), 23.1 (C-12), 21.3 (C-13)。以上数据与文献[10]报道一致，确定该化合物为Cyclo-(L)-leucine-[D-(4-hydroxyprolinyl)]。
化合物7 白色粉末；ESI-MS m/z: 245 [M + H]+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 7.20~7.34 (5H, m, H-2′, 3′, 4′, 5′, 6′), 4.38 (1H, dd, J = 3.6, 10.0 Hz, H-9), 4.05 (1H, ddd, J = 1.7, 6.3, 10.8 Hz, H-6), 3.54 (1H, m, H-3a), 3.40 (1H, m, H-3b), 3.26 (1H, dd, J = 4.8, 15.0 Hz, H-10b), 3.07 (1H, dd, J = 5.0, 14.4 Hz, H-10a), 1.78 (2H, m, H-4), 1.65 (1H, m, H-5a), 2.14 (1H, m, H-5b); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 165.1 (C-1), 45.6 (C-3), 22.8 (C-4), 29.0 (C-5), 59.7 (C-6), 169.5 (C-7), 56.3 (C-9), 37.0 (C-10), 136.0 (C-1′), 129.5 (C-2′, 6′), 129.2 (C-3′, 5′), 127.4 (C-4′)。以上数据与文献[11]报道一致，确定该化合物为环(L)-苯丙氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物8 白色粉末；ESI-MS m/z: 261 [M + H]+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 7.12~7.20 (5H, m, H-2′, 3′, 4′, 5′, 6′), 4.54 (1H, brs, H-8), 4.45 (1H, ddd, J = 2.0, 4.8, 5.3 Hz, H-9), 4.29 (1H, ddd, J = 1.8, 4.8, 10.8 Hz, H-6), 4.26 (1H, t, J = 4.8 Hz, H-4), 3.72 (1H, dd, J = 4.8, 13.2 Hz, H-3b), 3.28 (1H, d, J = 13.2 Hz, H-3a), 3.21 (1H, dd, J = 4.8, 15 Hz, H-10b), 3.18 (1H, dd, J = 5.4, 14.4 Hz, H-10a), 2.03 (1H, ddd, J = 1.0, 5.4, 12.6 Hz, H-5a), 1.35 (1H, ddd, J = 4.8, 10.8, 12 Hz, H-5b); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz): δ 166.3 (C-1), 55.0 (C-3), 68.2 (C-4), 38.8 (C-5), 58.6 (C-6), 171.1 (C-7), 56.1 (C-9), 38.5 (C-10), 136.5 (C-1′), 130.2 (C-2′, 6′), 129.1 (C-3′, 5′), 127.7 (C-4′)。以上数据与文献[12]报道一致，确定该化合物为环(L)-苯丙氨酸- (L)-4-羟基-脯氨酸。
化合物9 白色粉末；ESI-MS m/z: 261 [M + H]+。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.02 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2′, 6′), 6.78 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3′, 5′), 6.13 (1H, s, H-8), 4.25 (1H, dd, J = 2.9, 9.6 Hz, H-9), 4.08 (1H, t, J = 7.6 Hz, H-6), 3.59 (2H, m, H-3), 3.41 (1H, dd, J = 11.0, 14.0 Hz, H-10), 2.75 (1H, dd, J= 9.6, 14.4 Hz, H-10), 2.34 (1H, m, H-5a), 1.96 (1H, m, H-5b), 1.86 (2H, m, H-4); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 165.5 (C-1), 45.6 (C-3), 22.8 (C-4), 28.4 (C-5), 59.4 (C-6), 170.0 (C-7), 56.7 (C-9), 36.1 (C-10), 126.8 (C-1′), 130.5 (C-2′, 6′), 116.3 (C-3′, 5′), 156.2 (C-4′)。以上数据与文献[13]报道一致，确定该化合物为环(L)-酪氨酸-(L)-脯氨酸。
化合物10 白色粉末；ESI-MS m/z: 243 [M + H]+。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.16~7.32 (5H, m, H-2′, 3′, 4′, 5′, 6′), 4.28 (1H, m, H-2), 3.82 (1H, m, H-5), 3.25 (2H, m, H-7), 1.54 (2H, m, H-14), 1.23 (1H, m, H-15), 0.82 (6H, t, J = 6.4 Hz, H-16, 17); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 56.9 (C-2), 171.5 (C-3), 54.0 (C-5), 168.3 (C-6), 43.1 (C-7), 135.5 (C-8), 130.0 (C-9), 129.2 (C-10), 116.2 (C-11), 128.2 (C-12), 130.9 (C-13), 40.9 (C-14), 24.3 (C-15), 23.3 (C-16), 21.2 (C-17)。以上数据与文献[14]报道一致，确定该化合物为环(L)-苯丙氨酸-(L)-亮氨酸。
化合物11 白色针状结晶；ESI-MS m/z: 453 [M + Na]+。1H NMR (CDCl3, 600 MHz): δ 5.68 (1H, brs, H-7), 5.25(1H, dd, J= 14.9, 7.5 Hz, H-23), 5.15 (1H, dd, J = 14.9, 7.5 Hz, H-24), 4.75 (1H, m, H-3), 4.30 (1H, brs, H-6), 1.46 (3H, s, H-19), 0.99 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-21), 0.89 (3H, d, J = 6.8 Hz, H-28), 0.82 (3H, d, J = 6.4 Hz, H-27), 0.80 (3H, d, J = 6.5 Hz, H- 26), 0.65 (3H, s, H-18); 13C NMR (CDCl3, 150 MHz):δ 31.2 (C-1), 32.5 (C-2), 66.0 (C-3), 40.8 (C-4), 74.9 (C-5), 72.5 (C-6), 119.2 (C-7), 139.9 (C-8), 42.2 (C-9), 36.6 (C-10), 21.6 (C-11), 38.3 (C-12), 42.5 (C-13), 54.0 (C-14), 22.3 (C-15), 27.1 (C-16), 55.1 (C-17), 11.7 (C-18), 17.7 (C-19), 39.4 (C-14), 20.6 (C-21), 135.2 (C-22), 130.7 (C-23), 42.0 (C-24), 32.1 (C-25), 18.9 (C-26), 18.7 (C-27), 17.0 (C-28)。以上数据与文献[15]报道一致，确定该化合物为啤酒甾醇。
化合物12 白色粉末；ESI-MS m/z: 161 [M + Na]+。1H NMR (CD3OD, 400 MHz): δ 7.01 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2, H-6), 6.69 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3, H-5), 3.69 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-8), 2.69 (2H, t, J = 7.2 Hz, H-7)。以上数据与文献[16]报道一致，确定该化合物为对羟基苯乙醇。
化合物13 白色针状结晶；ESI-MS m/z: 151 [M-H]–。1H NMR (CD3OD, 600 MHz): δ 7.12 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-2, H-6), 6.73 (2H, d, J = 8.4 Hz, H-3, H-5), 3.45 (2H, s, H-7); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz):δ 128.3 (C-1), 131.0 (C-2, C-6), 116.2 (C-3, C-5), 157.5 (C-4), 42.5 (C-7), 176.1 (C-8)。以上数据与文献[17]报道一致，确定该化合物为对羟基苯乙酸。
化合物14 淡黄色油状物；[α]D20: -41.94 (c= 1.130, CHCl3)；ESI-MS m/z: 189 [M + Na]+。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.01 (1H, s, OH-4′), 7.02 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-2′, 6′), 6.71 (2H, d, J = 8.0 Hz, H-3′, 5′), 3.41 (1H, m, H-3), 3.35 (1H, m, H-2), 2.76 (1H, dd, J = 13.6, 4.4 Hz, H-1a), 2.42 (1H, dd, J = 13.6, 8.4 Hz, H-1b), 1.05 (3H, d, J = 6.1 Hz, H-4); 13C NMR (CD3OD, 125 MHz): δ 38.7 (C-1), 76.8 (C-2), 69.8 (C-3), 19.1 (C-4), 130.8 (C-1′), 130.6 (C-2′, 6′), 115.1 (C-3′, 5′) 156.0 (C-4′)。以上数据与文献[18]报道一致，确定该化合物为(2S, 3R)-1-(4-hydroxyl- phenyl)-butane-2, 3-diol。
化合物15 淡黄色油状物；[α]D20: +41.99 (c= 1.124, CHCl3)；ESI-MS m/z: 189 [M + Na]+。1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 7.25 (5H, m, C-1′, 2′, 3′, 4′, 5′, 6′), 3.54 (1H, m, H-1a), 2.93 (1H, m, H-1b), 2.62 (1H, m, H-2), 2.16 (1H, m, H-3), 1.23 (3H, d, J = 7.2 Hz, H-4); 13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ 40.6 (C-1), 78.4 (C-2), 71.9 (C-3), 18.2 (C-4), 141.5 (C-1′), 130.9 (C-2′, 6′), 129.6 (C-3′, 5′), 127.2 (C-4′)。以上数据与文献[19]报道一致，确定该化合物为(2R, 3S)-1-phenylbutane- 2, 3-diol。
1.5 抗肿瘤活性试验参照Wen等[20]的方法，取化合物2、4、5、6、9~12、14、15适量，用DMSO溶解，进行体外抗肿瘤实验。肿瘤细胞HL-6、A-549、SMMC-7721、MCF-7和SW-480用含10%胎牛血清的培养液(DMEM或RMPI1640)配成单细胞悬液，以每孔3 000~15 000个细胞接种到96孔板，每孔体积100 μL，贴壁细胞提前12~24 h接种培养。化合物以40 μmol L–1浓度初筛，每孔终体积200 μL，每化合物每种处理均设3个复孔。37℃培养48 h后，贴壁细胞弃孔内培养液，每孔加MTS溶液20 μL和培养液100 μL；悬浮细胞弃100 μL培养上清液，每孔加20 μL的MTS溶液；设3个空白复孔，继续孵育2~4 h，反应充分后用多功能酶标仪(MULTISKAN FC)检测492 nm波长下的光吸收值，数据处理后, 以化合物编号为横坐标，细胞抑制率为纵坐标绘制5株细胞的抑制率图。试验均以顺铂(DDP)为阳性化合物，以浓度为横坐标，细胞存活率为纵坐标绘制细胞生长曲线，应用两点法(Reed and Muench法)计算化合物的IC50值。
从表 1可见，化合物2、10、14对5种肿瘤细胞具有较弱的抑制活性。化合物2对HL-6、A-549和SW-480细胞的IC50分别为69.49、68.68和75.64 μmol L–1; 化合物10对HL-6、A-549、SMMC- 7721、MCF-7和SW-480细胞的IC50分别为67.82、84.98、91.08、89.88和64.93 μmol L–1; 化合物14对HL-6、A-549、SMMC-7721和MCF-7细胞的IC50分别为88.93、72.98、68.22和78.68 μmol L–1。
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表 1 化合物的抗肿瘤活性[IC50 (μmol L–1)] Table 1 Antitumour activities [IC50 (μmol L–1)] of compounds |
本研究利用正相硅胶色谱、Sephadex LH-20、制备型高效液相等色谱手段，从内生真菌发酵液的乙酸乙酯萃取物中分离得到15个化合物，分别鉴定为N-methyl-2-pyrolidinone (1)、环-甘氨酸-(L)-脯氨酸(2)，环-(D)-丙氨酸-(L)-脯氨酸(3)，环(L)-缬氨酸- (L)-脯氨酸(4)，环(L)-亮氨酸-(L)-脯氨酸(5), cyclo- (L)-leucine-[D-(4-hydroxyprolinyl)] (6)，环(L)-苯丙氨酸-(L)-脯氨酸(7)，环(L)-苯丙氨酸-(L)-4-羟基-脯氨酸(8)，环(L)-酪氨酸-(L)-脯氨酸(9)，(L)-苯丙氨酸- (L)-亮氨酸(10)，啤酒甾醇(11)，对羟基苯乙醇(12)，对羟基苯乙酸(13), (2S, 3R)-1-(4-hydroxyphenyl) butane-2, 3-diol (14)，(2R, 3S)-1-phenylbutane-2, 3-diol (15)。体外抗肿瘤活性测试表明，化合物2、10、14具有一定的肿瘤抑制活性。
本次从内生真菌发酵液中分离得到的天然产物多为环肽和苯环衍生物，推测为微生物发酵产物，并未发现与内生菌宿主体内相同或相似的化学成分，对此还需进一步研究探索；但活性研究表明，小分子环肽也具有一定的抗肿瘤活性。微生物发酵产物或许存在潜在的生物活性，值得引起进一步关注。
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